Cannabis Medicinal

Sistema Endocanabinoide - Parte 2: Canabinoides e disfunções deste sistema

Assim como os outros sistemas endógenos, disfunções neste sistema podem ocasionar sinais clínicos, possivelmente em doenças sem causa definida pela literatura atual. Entenda como funcionam os canabinoides, e qual sua possível relação com patologias.


E ai pessoal, tudo certo? No primeiro post vocês puderam entender um pouco melhor sobre o que é o sistema endocanabinoide, e suas partes fundamentais: Os receptores canabinóides, endocanabinoides, e as enzimas que realizam sua síntese e degradação. Neste post irei abordar as moléculas que se ligam aos receptores e mediam os efeitos neurotransmissores, neuromodulatórios, imunomodulatórios, entre outros. 

Em termos gerais os canabinoides são, basicamente, moléculas que se ligam aos receptores canabinoides. Elas podem ser de duas diferentes origens: Endógenas e Exógenas. 
Entre os canabinoides exógenos com uso terapêutico ainda temos a divisão: Fitocanabinoides e Canabinoides sintéticos.  

Os endocanabinoides (ECBs) são naturalmente produzidos pelo corpo de mamíferos, e possuem agonismo nos receptores canabinoides. A literatura cita uma abundante quantidade de ECBs em fetos e neonatos com grande influência sobre seu desenvolvimento e amadurecimento, principalmente do sistema nervoso central. O endocanabinoide Anandamida é fundamental para a pré-implantação do embrião no útero de roedores, e já foi  correlacionado o aumento das concentrações da enzima que degrada esta molécula com abortos em mulheres. Também se comprovou a presença de endocanabinoides no leite materno, e a ativação dos receptores CB1 aparenta ser crítica para o desenvolvimento da musculatura oral e posterior reflexo de sucção.

De uma forma clínica, estas moléculas tem efeito analgésico, anti-inflamatório e antiepiléptico. Em pacientes caninos com epilepsia, a concentração de endocanabinoides no SNC se demonstra elevada, em uma possível tentativa de regular sua neurotransmissão excitatória. 

Até a data atual temos classificados 2 endocanabinoides clássicos
N-araquidonoil etanolamina
 (Anandamida ou AEA), e sn-2-araquidonoilglicerol (2-AG).
A Anandamida é sintetizada a partir de seu precursor NAPE, através da ação da fosfolipase D (NAPE - PLD), sendo degradada por hidrolise pela enzima FAAH em ácido araquidônico e etanolamina. O 2-AG é sintetizado a partir de seu precursor ácido araquidônico inativo, pelas ações das moléculas DAGL ou fosfolipase C (PLC), sendo hidrolisado pela enzima MAGL, tendo como produto o ácido araquidônico e glicerol. 

Há outras moléculas que possuem influencia nos receptores canabinoides, incluindo em receptores órfãos, mas que devido a falta de preenchimento de certos requisitos não são consideradas endocanabinoides até a presente data. 

Diferentemente de outros neurotransmissores que são sintetizados e armazenados em vesículas,como a serotonina e dopamina, ambos endocanabinoides têm sua síntese e degradação feitas de forma sensível e imediata, tendo assim uma regulação delicada e específica.
Além disso, já se foi comprovada o envolvimento das mesmas com diferentes receptores, como os opióides e de serotonina, embora não ainda não seja claro seu mecanismo e extensão de seus efeitos. 

Ambos endocanabinoides são agonistas dos receptores canabinoides.
A Anandamida é agonista parcial de ambos receptores e possui uma alta afinidade pelo receptor CB1, e baixa pelo CB2.  O 2-AG é um agonista completo, com afinidade leve a moderada por ambos receptores. 

Desequilíbrios no SEC já foram comprovados e seus sinais clínicos descritos, quase em sua totalidade em humanos e experimentalmente em roedores. A hiperatividade endocanabinoide já foi associada à obesidade, na qual a ativação excessiva de receptores CB1 media sistemas de recompensas cerebrais ligadas a alimentação excessiva crônica. Um antagonista canabinoide sintético foi utilizado para o tratamento, mas que devido aos extremos efeitos colaterais provenientes da supressão do sistema endocanabinoide foi descontinuado. 

Outras condições como Enxaqueca, Fibromialgia, Síndrome do Intestino Irritado, Epilepsia Idiopática, Depressão, Esquizofrenia, Parkinson, Alzheimer e Esclerose Múltipla estão relacionadas com hipofuncionamento do SEC. 
Estas condições são descritas como "Síndrome Clínica de Deficiência Endocanabinoide", e ainda são investigadas. Mesmo com a ausência de pesquisas desta condição em animais domésticos, acredita-se que há 
forte relações entre doenças com sintomatologia similar. Em minha defesa do estágio, apresentei um caso de Epilepsia Idiopática e Síndrome Inflamatória Intestinal, ambas tratadas com suplementação de Fitocanabinoides e obtendo resultados excelentes. 

Os canabinoides exógenos são moléculas que são produzidas fora do corpo do animal e também possuem agonismo e/ou antagonismo em receptores canabinoides. Os canabinoides sintéticos produzidos em laboratório. Eles apresentam um custo mais elevado de produção e mais efeitos colaterais, tendo sua necessidade de produção basicamente em conseqüência ao preconceito e dificuldades legais de plantio para a extração de fitocannabinoides. 

Os fitocanabinoides são moléculas produzidas, majoritariamente, pela planta Cannabis Sativa. Há mais de 100 descritas pela literatura, e mais de 200 outras moléculas bioativas que iremos descrever em mais detalhes em outros posts. Estas moléculas possuem propriedades analgésicas, relaxantes musculares, antiespasmódicas, broncodilatadoras, neuroprotetoras, estimulantes de apetite, anti-eméticas, e anti-psicóticas. Ainda são necessários muitos estudos para refina-las e observar seus efeitos individuais, embora seja notável sua sinergia e melhores efeitos quando administradas em conjunto. 

Ambas as condições, de hiper ou hipofuncionamento do SEC, são devido a algum distúrbio em alguma parte do SEC como aumento ou redução do número de receptores e enzimas, assim como mudanças em seu nível de atividade. O equilíbrio entre as partes é denominado "Tom do Sistema Endocanabinoide", sendo individual e explicando os diferentes efeitos dos fitocanabinoides entre as pessoas, e possivelmente as variações nas eficácias dos tratamentos nos animais. 

Embora a supressão do SEC não seja indicada para o tratamento de obesidade, a suplementação com canabinoides exógenos parece ter uma excelente eficácia para a terapêutica de condições onde ele esteja hipofuncionante . Fitocanabinoides como o THC e CBD possuem atividade nos RECs, modulando e intensificando suas funções. Estas moléculas podem mimetizar suas contrapartes endógenas,  além de aumentar suas concentrações por inibir a enzima que os degrada. 

Espero que os tópicos sobre o sistema endocanabinoide tenham ficado claros! Em outros posts abordarei outros temas relacionados a ele. A planta Cannabis junto com suas conhecidas (e polêmicas) moléculas será abordada no próximo post. 


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Referencias e leituras adicionais (em inglês): 


McPartland JM, Guy GW, Di Marzo V. Care and feeding of the endocannabinoid system: a systematic review of potential clinical interventions that upregulate the endocannabinoid system. PLoS One. 2014;9(3):e89566. Published 2014 Mar 12.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951193/


Ester Fride. The endocannabinoid-CB1 receptor system in pre and postnatal life. European Journal of Pharmacology, Volume 500, Issues 1-3, 2004, Pages 289-297, ISSN 0014-2999.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299904007423







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