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Sistema Endocanabinoide - Parte 1: Introdução e receptores canabinoides

Embora seja importantíssimo para o desenvolvimento e funcionamento corporal adequado, o sistema endocanabinoide ainda é muito pouco abordado durante a graduação.


Olá pessoal, tudo bem?
Muitas pessoas me perguntam sobre a planta Cannabis Sativa e seus efeitos, e como foi meu estágio nesta área. Da mesma forma que precisamos entender sobre os receptores opióides para entender o funcionamento dos fármacos desta mesma classe, é necessário abordarmos o Sistema Endocanabinoide para entendermos como a Cannabis age.

Além disso, este sistema tem um 
profundo envolvimento com a manutenção da homeostase no corpo de, até onde sabemos, todos os mamíferos. Ele é fundamental desde a concepção até o fim da vida, seja no momento da implantação do embrião até sua relação com doenças degenerativas senis, sendo necessário portanto entender seu papel na fisiologia de animais saudáveis e com as patologias. Apesar da controvérsia política e social relacionadas à planta Cannabis Sativa, a comunidade médica deve ter ciência da existência e da importância do sistema na qual as moléculas provenientes desta planta agem.  Devido ao uso adulto desta planta de forma recreativa, juntamente com o preconceito institucionalizado envolvido, o uso da Cannabis foi proibido antes mesmo da descoberta do sistema fisiológico atuante, provocando os atrasos que vemos atualmente na propagação destes conhecimentos. 

Descobertas recentes demonstram que as moléculas exógenas como o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), entre tantas outras, não passam de meros moduladores neste sistema pouquíssimo debatido, na qual não a ciência ainda não possui a perspectiva de sua magnitude.

Este sistema é denominado Sistema Endocanabinoide (SEC) e está presente em diversos órgãos e tecidos como um mensageiro onipresente, com o objetivo de manter o corpo em equilíbrio, ou seja, em Homeostase. Acredita-se que ele exista em todas as espécies de mamíferos, e embora algumas peculiaridades ocorram, ele segue padrões fundamentais em todas elas.

O SEC é, basicamente, um sistema endógeno de sinalização celular. Ele modula a comunicação intra e extracelular através de Receptores Canabinoides (REC) localizados na membrana celular de células específicas.  Esta modulação ocorre pela ligação de seus transmissores lipídicos, denominados Endocanabinoides (ECBs), sendo a terceira parte que compõem este sistema enzimas que realizam sua síntese ou degradação. 

Sendo um sistema regulatório, a literatura descreve seu envolvimento essencial em cinco principais atuações  que envolvem: Relaxar, Comer, Dormir, Esquecer e Proteger. Dentro destas atividades, o SEC está relacionado com a integração e modulação de variadas funções como: apetite, digestão, metabolismo, padrões de sono, imunidade, inflamação, dor, desenvolvimento embrionário, carcinogênese, plasticidade neurológica, neuro-proteção, apoptose e respostas emocionais. 

O ECS age através de dois principais receptores clássicos localizados na membrana celular de células específicas, denominados: CB1 e CB2Assim como os receptores de dopamina, ambos são classificados como receptores acoplados a proteína G. As mesmas agem como um segundo mensageiro intracelular, e devido a sua natureza estimulatória ou inibitória dependendo do receptor ativado e de sua proteína G acoplada, eles possuem a habilidade de agir como um "interruptor celular", aumentando ou diminuindo estímulos com o objetivo de manter o equilíbrio do sistema.

Os Receptores CB1 tem função neurotransmissora e neuromodulatória, estando presentes majoritariamente nos neurônios pré-sinápticos do Sistema Nervoso Central e Periférico, modulando a liberação de neurotransmissores pelos mesmos conforme a necessidade, através do "mecanismo de feedback retrógrado". A literatura atual está mostrando que este é um dos receptores acoplados a proteína G mais abundantes no SNC em mamíferos.

Em pesquisas realizadas em cães saudáveis, comprovou-se a presença de receptores CB1 em córtex cerebral, hipocampo, mesencéfalo, cerebelo, medula oblonga e na substancia cinzenta da medula espinhal. Os astrócitos possuíam receptores CB1 em todas as áreas examinadas. No SNP, estes receptores estão presentes em células satélite no gânglio da raiz dorsal e em células de Schwann. Fora do Sistema Nervoso, receptores CB1 estão presentes no trato gastrointestinal, hepatócitos, adipócitos, células musculoesqueléticas, entre outros. 

Os receptores CB2, por sua vez, estão localizados principalmente em células do sistema imune, com a maior densidade localizada em macrófagos, linfócitos T, linfócitos B, células NK, e monócitos, tendo função considerada imuno-modulatória. Estes receptores não são tão esclarecidos quanto os CB1, embora já se possua uma grande literatura sobre os mesmos. Isto ocorre devido à sua presença em uma grande variedade de células que possuem diferentes funções reguladas pelos mesmos, além de sua variabilidade de efeitos sobre elas. Eles também podem ser encontrados em órgãos como pulmões, pele, trato gastrointestinal, assim como em células de suporte do sistema nervoso como a micróglia, e em um pequeno número de neurônios.

Além dos 2 receptores clássicos já foram descobertos mais de 6 outros receptores envolvidos em todas as funções citadas. Eles são conhecidos como Receptores Órfãos, e devido a sua falta de especificidade com seus ligantes nenhum deles é denominado CB3. Atualmente sua sinergia com o Sistema Endocanabinoide é clara e bem aceita, e eles serão abordados em mais detalhes em outros posts. 

O funcionamento característico do sistema endocanabinoide, juntamente com sua grande variabilidade de funções podem parecer complexos para quem não é familiarizado com seus termos, portanto não se sinta pressionado se os conceitos ainda parecerem estranhos, principalmente se é seu primeiro contato com esta área. Devido aos fatores descritos, ainda são necessários muitos estudos acerca deste tema, em especial os específicos para cada espécie. Já possuímos uma literatura vasta sobre o assunto, mas sua complexidade e infinidade de envolvimentos demonstra como ainda engatinhamos na compreensão deste sistema. 

Irei abordar as outras partes do Sistema Endocanabinoide no próximo post, juntamente como sua possível relação com as doenças que temos na nossa rotina. 

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Referências e leituras adicionais (em inglês): 

McPartland JM, Guy GW, Di Marzo V. Care and feeding of the endocannabinoid system: a systematic review of potential clinical interventions that upregulate the endocannabinoid system. PLoS One. 2014;9(3):e89566. Published 2014 Mar 12.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951193/

Spatial distribution of cannabinoid receptor type 1 (CB1) in normal canine central and peripheral nervous system.
Freundt-Revilla J, Kegler K, Baumgärtner W, Tipold A (2017) PLOS ONE 12(7): e0181064.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181064 


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